Al Tigem di Napoli, scoperto il sistema che regola lo smaltimento dei rifiuti delle cellule

Nelle nostre cellule c’è un sistema che – opportunamente stimolato – può ripulirle da molecole tossiche responsabili di gravi malattie come la corea di Huntington, il morbo di Parkinson o il morbo di Alzheimer. In un lavoro* pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Science, Andrea Ballabio, direttore dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) e professore di Genetica Medica presso l’Università “Federico II” di Napoli, ha dimostrato per la prima volta al mondo che dietro questo sistema di smaltimento di rifiuti cellulari esiste una “cabina di regia”: una scoperta che pone le basi per un nuovo approccio terapeutico a tutte quelle malattie dovute all’accumulo di sostanze tossiche all’interno delle cellule.

Lo smaltimento dei rifiuti cellulari avviene ad opera dei lisosomi, piccoli organelli presenti in ogni cellula che hanno il compito di trasformare in sostanze innocue tutti i prodotti tossici del metabolismo. Per farlo sono dotati di una vera e propria squadra di enzimi: basta che anche soltanto uno sia difettoso per avere gravi malattie, dette appunto da “accumulo lisosomiale”, come le glicogenosi e le mucopolisaccaridosi. Di queste malattie se ne conoscono almeno 50 e il gruppo di Ballabio le studia da tempo. La grande novità introdotta da questo studio è aver scoperto che la fabbricazione e l’attività dei lisosomi sono sotto il controllo di una fitta rete di geni, che a loro volta rispondono a un unico direttore d’orchestra: TFEB, un gene capace di potenziare l’attività degradativa della cellula agendo come un “interruttore genetico”.

«Aumentando i livelli di TFEB», spiega Marco Sardiello, primo autore del lavoro, «abbiamo dimostrato che aumenta non solo la produzione di lisosomi, ma anche la degradazione delle sostanze tossiche presenti nella cellula». Questa prova è stata fatta anche con cellule contenenti la proteina tossica responsabile della corea di Huntington. In questa gravissima malattia neurodegenerativa di origine genetica, per la quale attualmente non esiste alcuna cura, la proteina difettosa si accumula nei neuroni e li porta progressivamente alla morte. Ebbene, fornendo TFEB Ballabio e il suo gruppo hanno osservato che la proteina tossica veniva eliminata.

Questa scoperta apre dunque le porte ad un nuovo approccio terapeutico, che potrebbe potenzialmente essere applicato in tutte le malattie dovute a un accumulo di sostanze tossiche all’interno delle cellule, dalla corea di Huntington alle malattie lisosomiali, fino a svariate forme di demenza, tra cui il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer. Come spiega Andrea Ballabio, «siamo già al lavoro, su due fronti paralleli: da una parte la verifica di questi risultati anche nei modelli animali, dall’altra la ricerca su larga scala di farmaci in grado di stimolare l’attività di TFEB. La nostra speranza è che promuovendo l’attività degradativa della cellula si riesca a evitare l’accumulo di sostanze tossiche e a prevenire così la morte delle cellule, con un approccio terapeutico di tipo farmacologico e quindi non invasivo».

Questi studi sono stati effettuati al Tigem, che ha sede presso il Consiglio Nazionale delle Ricerche di Napoli, in collaborazione con Elena Cattaneo dell’Università di Milano e Roman Polishchuk del Consorzio Mario Negri Sud.

*Marco Sardiello, Michela Palmieri, Alberto di Ronza, Diego Luis Medina, Marta Valenza, Vincenzo Alessandro Gennarino, Chiara Di Malta, Francesca Donaudy, Valerio Embrione, Roman S. Polishchuk, Sandro Banfi, Giancarlo Parenti, Elena Cattaneo, Andrea Ballabio, “A Gene Network Regulating Lysosomal Biogenesis and Function”. Science, 2009.
Il progettoQuesto progetto è nato come “spin-off” di quello finanziato da Telethon nel 2006 dal titolo “Solfatasi e patologie umane: informazioni dalla deficienza multipla di solfatasi”, che vedeva Andrea Ballabio come Principal Investigator, per un finanziamento totale di 319.858 euro.
Il lavoro è durato un anno e mezzo, dal novembre del 2007 all’aprile del 2009 e ha coinvolto, oltre ad Andrea Ballabio, 6 persone del suo laboratorio (in primis Marco Sardiello, Michela Palmieri e Alberto di Ronza, oltre a Diego Medina, Chiara Di Malta e Valerio Embrione). Inoltre, hanno collaborato altri 4 ricercatori del TIGEM (Alessandro Gennarino, Francesca Donaudy, Sandro Banfi e Giancarlo Parenti) e due ricercatori di altri istituti (Marta Valenza ed Elena Cattaneo dell’Università di Milano, Roman Polishchuk del Consorzio Mario Negri Sud), a loro volta titolari di finanziamenti Telethon.
Il costo totale di questo progetto è stato di circa 100.000 euro.

Distrofia dei cingoli: passi avanti verso la terapia genica

La terapia genica promette bene per la distrofia muscolare dei cingoli: il gruppo di ricerca guidato da Vincenzo Nigro (nella foto) presso l'Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Napoli è infatti riuscito a curare la malattia nel modello animale con due iniezioni a distanza di sei mesi. I risultati sono descritti in uno studio* pubblicato dalla rivista Plos ONE.

Quella dei cingoli è una particolare forma di distrofia muscolare, che interessa soprattutto i muscoli pelvici e scapolari. È caratterizzata in generale da debolezza muscolare, difficoltà ad alzare le braccia, sollevare pesi, fare le scale, alzarsi da terra, correre. Ne esistono numerose forme, a seconda del difetto genetico responsabile: quella studiata dal gruppo di Vincenzo Nigro è la 2F, che esordisce in genere tra i 2 e i 10 anni – e frequentemente colpisce anche il cuore, provocando cardiomiopatia dilatativa e scompenso cardiaco.

Al momento il trattamento farmacologico può rallentare la malattia, ma la terapia genica potrebbe essere la vera carta vincente. Utilizzando un particolare tipo di criceto che presenta spontaneamente un difetto identico a quello umano (un'alterazione del delta-sarcoglicano, una delle componenti del complesso proteico della distrofina), i ricercatori del gruppo di Vincenzo Nigro hanno utilizzato due iniezioni di due differenti vettori virali, contenenti il gene corretto, per preservare la capacità motoria e la funzione cardiaca per l’intera durata della vita dei criceti. Questo perché, spesso, dopo la prima iniezione, c’è una graduale perdita di efficacia.
La seconda iniezione con un differente vettore permette invece una durata di vita normale, di oltre due anni nel caso del criceto.

I "virus navicella" utilizzati per il trasporto del gene sano fanno parte della famiglia degli adeno-associati, gli stessi utilizzati dal team di Alberto Auricchio del Tigem (a sua volta tra gli autori del lavoro) per la terapia genica dell'amaurosi congenita di Leber. Uno dei vantaggi di questo vettore è che, una volta iniettato nel sangue, è in grado di "trovare" da solo gli organi principalmente colpiti in questa malattia, ovvero cuore e muscoli, trasportandovi il gene corretto.

Attualmente i ricercatori sono al lavoro per cercare di ridurre sensibilmente la dose di vettore necessaria per ottenere gli effetti terapeutici già osservati, in vista di una possibile sperimentazione della terapia genica sistemica sull'uomo. Lo stesso approccio potrebbe poi essere riproposto anche per le altre forme di distrofia muscolare dei cingoli.

* Vitiello C, Faraso S, Sorrentino NC, Di Salvo G, Nusco E, Nigro G, Cutillo L, Calabrò R, Auricchio A, Nigro V, "Disease Rescue and Increased Lifespan in a Model of Cardiomyopathy and Muscular Dystrophy by Combined AAV Treatments". PLoS ONE, 2009; 4(3): e5051.